Пустозерск в XVI веке стал главным опорным пунктом в продвижении русских на северо-восток, сыграл заметную роль в освоении Крайнего Севера и Сибири.
Его жителям принадлежит немалая заслуга в открытии путей на арктические острова – Новую Землю, Шпицберген, к устьям сибирских рек.
С Пустозерском связаны первые поиски и добыча медных и серебряных руд на Русском Севере и первые попытки развития нефтяного дела в России.

Со второй половины XVII века Пустозерск стал местом ссылки, здесь отбывали наказание идеолог раннего старообрядчества и русский писатель протопоп Аввакум «со товарищи», опальные царедворцы Артамон Матвеев, Семён Щербатов, Иван Долгорукий, участники «Соловецкого сидения», восстаний К. Булавина и С. Разина...